Stato della ricerca

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Durante i primi tre decenni dopo il riconoscimento e l’identificazione della sindrome di Lowe, la ricerca si è focalizzata sulla caratterizzazione dei sintomi e l’identificazione degli organi principalmente coinvolti in questa malattia. Nel 1954 è stata identificata la specifica alterazione renale che si associa alla sindrome. Già nel 1957 cominciava ad emergere l’idea che la sindrome di Lowe fosse una malattia genetica legata al cromosoma X e nel 1976 si definì la possibilità di identificare le donne portatrici di questa malattia attraverso un esame oculare. Tuttavia, si deve aspettare l’ultimo decennio per assistere a significativi progressi nella ricerca.

Infatti molti dei fattori che hanno causato frustrazioni negli anni ai ricercatori sono cambiati in questo periodo.

Innanzitutto, data la rarità della sindrome di Lowe, c’era una sostanziale assenza di progetti di ricerca specifici. La situazione cambiò nel 1983 quando fu fondata l’Associazione Americana Sindrome di Lowe (LSA), la quale ha permesso ai ricercatori di accedere a molti pazienti con relativa facilità.

In secondo luogo, finchè nel 1995 non si stabilì che la sindrome di Lowe era causata da un deficit enzimatico, le manifestazioni biochimiche della sindrome di Lowe erano considerate assolutamente non specifiche. Non esisteva alcun metabolita particolare che poteva far indirizzare le ricerche verso un processo specifico. In terzo luogo non esistevano modelli animali per la malattia, per cui i ricercatori si dovevano limitare alle osservazioni fatte sugli stessi pazienti. Questa situazione sta cambiando con la possibilità che hanno ora i ricercatori di sviluppare animali di laboratorio utilizzando la clonazione.

Gli enormi progressi dell’ultimo decennio nel campo della genetica hanno aperto nuovi orizzonti alla ricerca ed hanno comportato significativi progressi nella comprensione della sindrome di Lowe. Il primo grosso passo in avanti verso l’identificazione del deficit alla base della malattia si ebbe nel 1986 quando i dottori Lewis and Nussbaum ed i loro colleghi del Baylor College of Medicine riuscirono ad identificare la regione del gene responsabile della malattia nella porzione centrale del cromosoma X. Il lavoro successivo di molti collaboratori è culminato nell’identificazione definitiva del gene nel 1992. Questo gene è oggi noto come OCRL. Tre anni più tardi il Dr. Nussbaum ed i suoi collaboratori presso il National Health Institute (NIH) annunciarono che mutazioni in questo gene erano responsabili della non corretta funzionalità di un enzima coinvolto nel metabolismo dei fosfoinositidi. In particolare questo enzima, la fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato 5-fosfatasi, è coinvolto nei processi metabolici che hanno luogo in un organello intracellulare, l’apparato del Golgi. Poiché questo enzima non funziona nei pazienti affetti dalla sindrome di Lowe, tutte le funzioni cellulari regolate tramite questo enzima sull’apparato del Golgi sono seriamente compromesse. Il risultato finale di questi malfunzionamenti è costituito dalle note alterazioni patologiche a carico del rene, del cervello e dell’occhio.

Attualmente, la ricerca è diretta alla comprensione dei meccanismi attraverso i quali la mancanza di questa attività enzimatica, caratteristica della sindrome di Lowe, é causa di così tante disfunzioni. Il ruolo del metabolismo dei fosfoinositidi nel normale funzionamento dell’apparato del Golgi e nella sindrome di Lowe é attualmente oggetto di due grossi progetti di ricerca alla Indiana Univeristy e Rutger University. Questi progetti sono stati finanziati dalla LSA nel 1999.

Inoltre ricercatori del National Institute of Health (NIH) di Bethesda stanno tentando di mettere a punto un modello animale per lo studio della sindrome di Lowe. Nel 1998 alcuni ricercatori sono riusciti ad esprimere il gene responsabile della sindrome di Lowe in un topo di laboratorio. Inaspettatamente, il topo non presentava alcuna delle caratteristiche della sindrome di Lowe. Questo risultato ha indotto i ricercatori ad ampliare il campo di studi cercando di indagare più in dettaglio la biochimica di base del gene responsabile della sindrome di Lowe.

Lo sviluppo della diagnostica e di nuovi test per l’identificazione di portatrici sono stati oggetto di studi iniziati negli anni recenti e tutt’ora in corso. La conoscenza del gene responsabile della patologia ha consentito di sviluppare test diagnostici, anche prenatali, per l’identificazione dei soggetti malati. Un test biochimico, che consiste nel saggio di attività enzimatica della fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato 5-fosfatasi, é stato sviluppato nel 1996 ed è ora un test standard utilizzato presso i laboratori del Baylor College of Medicine per la diagnosi di soggetti malati prima e dopo la nascita.

I test biochimici non sono purtroppo efficaci nell’identificazione delle portatrici. A questo scopo possono essere utilizzati solo test che mirano ad identificare la specifica mutazione nella sequenza del DNA del gene malato. Fino ad ora, circa 40 differenti mutazioni sono state identificate in 50 differenti pazienti affetti dalla malattia, provenienti da tutto il mondo. Questo significa che la maggior parte delle famiglie possiede un tipo di mutazione che è specifica per le famiglie pertanto è necessario procedere al sequenziamento completo del gene per ciascuna famiglia che intenda eseguire questo test. Ne consegue che questo tipo di analisi è molto dispendiosa e non è correntemente praticata in tutti i laboratori di analisi. In famiglie che presentano numerosi casi di sindrome di Lowe nella loro storia, si possono usare come tracciante della trasmissione del gene alla progene “marker di DNA” presenti in prossimità del gene della malattia possono, senza bisogno di conoscere la specifica mutazione presente nel gene malato. Questo tipo di analisi, chiamata “linkage”, può essere realizzata solo in particolari laboratori specializzati.

L’esame degli occhi in donne a rischio rimane, al momento, il metodo più affidabile per identificare le portatrici (vedi anche Consulenza genetica pag. 37). Comunque un progetto di ricerca applicata, attualmente in corso presso il National Institute of Health e finanziato dalla LSA, sta cercando di migliorare e rendere più veloce l’analisi per la ricerca delle mutazioni. La LSA confida che questo progetto porterà in breve tempo alla messa a punto di un test per l’identificazione delle portatrici semplice ed efficace e realizzabile in un più ampio numero di laboratori di analisi clinica.

La ricerca interessa anche aree diverse dalla genetica. Alcuni ricercatori del National Institute of Health hanno analizzato gli aspetti clinici della sindrome in un grande numero di individui per diversi anni tra il 1980 e il 1990. Le loro scoperte hanno portato ad una migliore comprensione del decorso normale della sindrome e all’identificazione di migliori tecniche di trattamento dei problemi che questa provoca. Altri progetti di ricerca importanti hanno studiato i legami causali esistenti fra l’insorgenza della sindrome e problemi comportamentali. Ciò nonostante rimane da fare molto lavoro nell’ambito della ricerca clinica.

Una buona ricerca medica è frutto di una collaborazione tra medici, scienziati e famiglie colpite dalla malattia. La cooperazione e la condivisione delle idee ha permesso rapidi avanzamenti nella comprensione delle cause della sindrome di Lowe e può portare a terapie più efficaci. Mediante la raccolta di fondi da destinarsi alla ricerca medica e scientifica, la LSA intende incoraggiare nuove idee per combattere questa malattia e per suscitare maggiore interesse nei confronti di una patologia molto rara, che altrimenti sarebbe sconosciuta.

Un’altra via attraverso la quale la LSA intende sostenere la ricerca è quella di incoraggiare i suoi membri, che sono anche genitori, a registrarsi presso il Brain and Tissue Bank for Developemental Disorders dell’Università del Maryland (BTB). La BTB raccoglie tessuti importanti provenienti da interventi chirurgici o prelevati dopo la morte e li conserva per studi futuri. La BTB é sostenuta dal National Institute of Child Health and Human Developement (Istituto Nazionale per la Salute dell’Infanzia e lo Sviluppo Umano) che si occupa della migliore comprensione, della cura e dell’assistenza di soggetti affetti da disordini dello sviluppo. Le famiglie della LSA sono incoraggiate a prendere in considerazione l’entrata in questo programma. Per maggiori informazioni si può contattare la LSA o la BTB al seguente indirizzo: Brain and Tissue Bank, Department of Pediatrics, 10-035 BRB, University of Maryland, 655 W. Baltimore MD 21201-1559. Telefono 1-800-847-1539 o 1-410- 706-1755. Web site: www.soml.umaryland.edu/BTBank

Sebbene vi siano stati dei notevoli avanzamenti nella comprensione della sindrome di Lowe nel corso delle cinque decadi trascorse dalla sua iniziale scoperta, vi sono ancora molti aspetti che restano misteriosi. Con i progressi della tecnologia medica e scientifica e grazie al consistente sostegno fornito dal LSA, il futuro vedrà senza dubbio nuove scoperte rispondere alle domande che attualmente non hanno risposta.

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