Genetica
La sindrome di Lowe è una malattia genetica, cioè una condizione che è sempre causata da un gene alterato. In molte famiglie, la sindrome di Lowe si trasmette da una madre portatrice (cioè che porta il gene alterato) al figlio malato. In questa situazione le parenti della madre possono avere il gene alterato e rischiano di avere figli affetti da sindrome di Lowe. In altre situazioni la madre non è portatrice del gene alterato, ed in questo caso le sue parenti non rischiano di avere figli affetti da sindrome di Lowe.
Le famiglie nelle quali si verificano casi di sindrome di Lowe devono conoscere la probabilità con la quale i successivi bambini della stessa coppia possono esseri affetti dalla sindrome, sapere chi altro in famiglia può essere portatrice e come determinarlo, e quali risorse sono disponibili per chiarire questi rischi e per assistere le loro decisioni sulla pianificazione familiare.
Geni
La sindrome di Lowe è dovuta ad un errore congenito del metabolismo. Il termine metabolismo indica una serie complessa di processi fisici e chimici coinvolti nel mantenimento della vita e del funzionamento di tutte le cellule dell’organismo. Tutti questi processi sono controllati da geni, le unità base della vita che ereditiamo dai nostri genitori. Quando si verifica una mutazione (o alterazione, o cambiamento) nel gene, si può verificare un errore nel metabolismo che porta ad una malattia o ad una disabilità.
La maggior parte delle mutazioni di un gene si verifica spontaneamente, in genere per cause sconosciute. Non sono causate da esposizione a farmaci, alcool o a eventi emotivi durante la gravidanza. Una volta che la mutazione si verifica, essa si fissa nel patrimonio genetico della persona. Se la persona sopravvive e cresce, ha poi il potenziale di passare o trasmettere il gene alterato alle generazioni successive. Così quel disordine diventa ereditario in quella famiglia.
Cromosomi
I geni sono raggruppati insieme in pacchetti chiamati cromosomi. Tranne i globuli rossi e le cellule riproduttive, tutte le altre cellule umane contengono 23 paia di cromosomi, cioè un totale di 46 cromosomi. Un membro di ciascun paio di questi cromosomi viene dal padre, ed uno dalla madre. Le cellule riproduttive (cellula uovo e spermatozoo) contangono 23 cromosomi ciascuno. Al momento del concepimento, la cellula uovo e lo spermatozoo si fondono dando origine ad una cellula con 23 paia di cromosomi e tutto il materiale genetico di un altro organismo umano.
22 paia di cromosomi contengono i geni che determinano le caratteristiche generali dell’organismo, come il colore degli occhi, la statura e la crescita. Il ventitreesimo paio si differenzia perché determina il sesso della prole. Questo paio comprende i cromosomi X ed Y. Le femmine (XX) hanno due cromosomi X (uno da ciascun genitore). Ogni cellula uovo conterrà l’uno o l’altro dei cromosmi X (ma non entrambi). I maschi (XY) ricevono un cromosoma X (dalla madre) ed un cromosoma Y (dal padre). Quindi, ciascuno spermatozoo nel maschio porterà o un cromosoma Y o un cromosoma X (ma non entrambi). Se lo spermatozoo che feconda l’uovo porta un cromosoma X, allora il figlio sarà femmina (XX), se porta il cromosoma Y allora il figlio sarà maschio (XY).
Eredità legata al cromosoma X
Sin dal 1960, i medici sapevano che il gene responsabile della sindrome di Lowe si trova sul cromosoma X. Le malattie causate da geni che si trovano sul cromosoma X si chiamano “legati alla X” ed hanno una modalità caratteristica di trasmissione. Infatti le malattie legate alla X colpiscono tipicamente i maschi, mentre sono passate e “trasmesse” dalle donne. Le donne portatrici della sindrome di Lowe hanno un cromosoma X con un gene normale e l’altro cromosoma X col gene alterato.
Un maschio che eredita dalla madre il cromosoma X con il gene della sindrome di Lowe, sarà affetto da sindrome di Lowe, dato che il cromosoma X dà l’unica informazione genetica per quel gene (cioè il cromosoma Y non contiene una informazione equivalente).
Portatrici
Una donna con il gene della sindrome di Lowe mutato su uno dei suoi cromosomi X si chiama portatrice perché porta questa informazione sotto forma di una copia mutata del gene di Lowe su uno dei suoi cromosomi X. In ciascuna gravidanza questa donna ha il 50% delle possibilità (una possibilità su due) di trasmettere il cromosoma X col gene di Lowe al suo bambino. (Dal momento che ha due cromosomi X può passare l’uno o l’altro cromosoma X alla prole con la stessa probabilità). Se il bambino è maschio (perché eredita dal padre il cromosoma Y) c’è il 50% delle possibilità che egli erediti il cromosoma X col gene mutato dalla madre e che quindi sia affetto da sindrome di Lowe. Se eredita dalla madre il cromosoma X col gene normale, non sarà affetto (cioè sarà normale). Se il bambino è una femmina (perché eredita il cromosoma X dal padre) c’è il 50% delle possibilità che erediti dalla madre il cromosoma X col gene mutato e così che diventi portatrice come la madre; analogamente c’è il 50% delle possibilità che non diventi portatrice se eredita il cromosoma X normale dalla madre.
Insomma, in ciascuna gravidanza di una donna portatrice, c’è una possibilità su 4 (un rischio del 25%) che nasca un bambino affetto da sindrome di Lowe, una possibilità su 4 di avere un maschio normale, una su 4 di avere una femmina portatrice ed una su 4 si avere una femmina normale.
Ovviamente queste possibilità si applicano solo alle donne che sono portatrici genetiche. Come discusso di seguito, comunque, in alcune famiglie, il maschio affetto da sindrome di Lowe è il primo soggetto in famiglia affetto da questa condizione. Determinare se la madre è portatrice o no é importantissimo per prevedere gli esiti delle sue successive gravidanze e di quelle delle sue parenti.
Nuove mutazioni
E’ possibile che un maschio affetto da sindrome di Lowe sia l’unico ed il primo individuo affetto nella famiglia. In questi casi è possibile che la madre non sia portatrice, cioè che il suo corredo genetico non comprenda il gene malato, ma che il gene della singola cellula uovo che darà origine al bambino sia andato incontro ad alterazione. Un’alterazione in un gene precedentemente normale si chiama mutazione. Dal momento che il bambino è il primo affetto in famiglia, la sua malattia risulta da un nuovo evento genetico, una “nuova mutazione”. Quando la sindrome di Lowe deriva da una nuova mutazione, la madre non è portatrice. Quindi il rischio di avere un altro bambino con sindrome di Lowe è uguale a quello di un’altra qualsiasi donna. Per determinare se la malattia del bambino è dovuta ad una nuova mutazione, la madre si deve sottoporre al test per portatrici (vedi prossima sezione).
Mosaicismo
In rare famiglie, un bambino può essere affetto da sindrome di Lowe senza avere una nuova mutazione e senza che erediti dalla madre portatrice il gene mutato. In questi rari casi la madre può aver avuto una nuova mutazione durante la sua vita fetale. In questo caso la mutazione può essere presente in un numero ridotto di cellule, che comprende comunque quelle da cui derivano alcune delle cellule uovo. Le cellule del suo corpo non portano tutte il gene malato e, per questo motivo, la madre può non presentare alcun segno all’esame dell’occhio (base del test di portatrice). Questa situazione, nella quale la donna ha alcune cellule normali ed altre che portano la mutazione, si chiama “mosaicismo” (Vedi Fig.5). Più di una delle cellule uovo, ma meno della metà di esse, porteranno il gene mutato di Lowe. Casi di mosaicismo sono stati documentati nella sindrome di Lowe.
Le coppie a rischio (di avere figli affetti da sindrome di Lowe) devono esplorare le varie possibilità di pianificazione familiare con l’aiuto di un medico e/o genetista. I genetisti ed i consulenti genetisti possono aiutare nel valutare la probabilità di avere un bambino affetto. Determinare se la madre è portatrice o no è molto importante in quanto questo determina il rischio di avere altri figli (o nipoti) affetti.La diagnosi di portatrice è senz’altro molto importante per determinare anche lo stato delle parenti.
Diagnosi di portatrice
Le famiglie a rischio di avere un bambino con la sindrome di Lowe possono voler conoscere la probabilità di avere un bambino affetto. Le donne a rischio comprendono le madri e le sorelle di bambini affetti, le zie materne del bambino e le loro figlie. Così, determinare se una donna è portatrice o no può essere di fondamentale importanza anche per i membri della famiglia ai fini della loro pianificazione familiare. I genetisti ed i consulenti genetisti possono dare consigli alle coppie sui rischi riproduttivi.
In alcuni casi lo stato di portatrice di una donna non può essere dedotto dalla sua storia familiare. Per esempio si presume che la madre di un bambino con sindrome di Lowe sia portatrice se esiste un precedente caso di sindrome di Lowe in famiglia. Se non ci sono altri casi, comunque, la madre del bambino potrebbe non essere una portatrice, dal momento che la condizione del figlio potrebbe risultare da una nuova mutazione del gene o da mosaicismo. Comunque, anche in assenza di storia familiare di sindrome di Lowe non si può assumere che la madre non sia portatrice. Lo stato di portatrice deve essere determinato con gli esami.
Nella maggior parte dei casi, specie dopo la pubertà, lo stato di portatrice si può determinare con esame dell’occhio effettuato dall’oculista. L’esame va fatto con le pupille dilatate (da apposito collirio). Circa il 95% di tutte le portatrici hanno lievi alterazioni del cristallino dell’occhio, specie dopo i dieci anni e nell’età adulta. Queste alterazioni, che appaiono come piccole macchie e fiocchi nel cristallino distribuite in modo tipico, in genere non provocano alterazioni della vista e, se non cercate accuratamente, possono essere scambiate per varianti normali. Quindi il genetista deve insistere che l’esame venga fatto da un oculista che abbia esperienza sufficiente per distinguere queste lievi alterazioni del cristallino, tipiche delle portatrici di sindrome di Lowe.
Se un esame affidabile rileva la presenza di queste lievi opacità del cristallino in una donna a rischio, allora quest’ultima va considerata una portatrice. Una donna che non presenti opacità del cristallino in età adulta, non va considerata portatrice. A questa conclusione comunque non si può arrivare con assoluta certezza, specie se la donna ha meno di 15 anni. Non c’è test chimico o di laboratorio valido per tutte le donne a rischio, ma l’analisi genetica può essere utile in alcuni casi (Vedi Stato della ricerca, pag. 42). Infatti recentemente è stato messo a punto presso il Baylor College of Medicine a Houston in Texas un test basato sull’analisi del DNA (chiamato analisi DHPLC) che indaga prima la presenza delle più comuni mutazioni della sindrome di Lowe. Questo test si può fare anche quando non si conosce la specifica mutazione presente nella famiglia, ed ha un’accuratezza del 95%. In alcuni casi comunque l’esame oftalmologico rimane raccomandabile, come pure la consulenza del genetista.
(ndt): Oggi, grazie all’interessamento e all’impegno del Dottor Loi, è possibile diagnosticare la presenza di mutazione nel gene responsabile della Sindrome di Lowe anche in Italia, presso il Laboratorio di Ematologia dell’Ospedale Microcitemici a Cagliari.
Per informazioni rivolgersi all’AISLO.
Non portatrici
Quando un accurato esame oculistico della madre di un bambino con sindrome di Lowe non rivela anomalie del cristallino, ci sono tre possibili spiegazioni per la presenza della sindrome di Lowe nel figlio. La causa più comune è l’insorgenza di una nuova mutazione nella cellula uovo. In questo caso la madre non ha mutazioni del gene della sindrome di Lowe nelle altre cellule uovo, non è una portatrice e non ha probabilità più alte rispetto alla popolazione generale di avere un secondo figlio affetto da sindrome di Lowe.
La seconda causa, meno frequente, è che la madre sia in realtà una portatrice, ma rientri in quel 5% di casi di donne portatrici senza alterazioni oculari. La probabilità di avere un figlio affetto da sindrome di Lowe è del 25% ad ogni gravidanza (50% per ogni figlio maschio).
La terza causa, la più rara, è che esista mosaicismo nelle cellule dell’ovaio della madre. In questo caso la madre può avere altre cellule uovo che portano la mutazione, senza avere segni oculari di portatrice. Il rischio di avere un altro bambino affetto o una bambina portatrice è sensibilmente più alto di quello della popolazione generale, ma più basso di quello delle portatrici. Sfortunatamente non c’è nessun test biochimico o genetico che diagnostichi il mosaicismo. Per questo motivo, anche le donne con esame oftalmologico negativo, devono sottoporsi a test prenatali per il rischio di un insospettabile mosaicismo. Comunque, quando la madre di un bambino con sindrome di Lowe non è portatrice, le sorelle e le altre parenti femmine (tranne le figlie) non sono a rischio di essere portatrici, perché in ogni caso la mutazione si è verificata come un nuovo evento genetico nella madre.
Opzioni per la pianificazione familiare
Le coppie a rischio si trovano di fronte ad una serie di opzioni. Alcune, pronte ad affrontare il rischio decidono per la gravidanza, altre prendono in considerazione un test prenatale. Altre coppie decidono di ricorrere a tecniche di fecondazione che utilizzano cellule uovo da donne non portatrici. Altre possono essere interessate a tecniche che aumentano la possibilità di concepire una femmina, dato che le femmine, anche se portatrici, non sviluppano la malattia. Se si sceglie il test prenatale e se il feto è maschio, si può procedere all’esame biochimico dell’attività enzimatica, uguale a quello utilizzato per la diagnosi di sindrome di Lowe. Questo test si può effettuare anche nei casi in cui non sia assolutamente accertato lo stato di portatrice della madre e in quelli in cui non si sia identicata la specifica mutazione del gene nella famiglia. Il test prenatale si può fare in due modi: esame dei villi coriali, che si fa alla 11a-13a settimana, o amniocentesi, che si fa alla 15a-18a settimana. Sebbene il prelievo si possa fare in qualsiasi presidio, al momento attuale l’analisi dell’attività dell’enzima OCRL si può fare solo al dipartimento di genetica umana e molecolare al Baylor College of Medicine a Houston in Texas. Per far eseguire il test i medici possono rivolgersi allo 01-800-246-2436 o 01-713-798-4982 o mandare un e-mail a: bioc@bcm.tmc.edu. Come per qualsiasi esame prenatale, il test va pianificato ben prima della gravidanza. In alcuni casi è stata suggerita la diagnosi genetica pre-impianto. Questa tecnica prevede la fertilizzazione in vitro e l’esame del DNA nelle cellule uovo fertilizzate alla ricerca della mutazione del gene. Gli embrioni nei quali non si rivela la mutazione possono essere impiantati. La diagnosi pre-impianto è stata utilizzata con successo in alcune malattie genetiche, ma non è stata estesamente testata nel caso della sindrome di Lowe e quindi rimane, al momento, solo una possibilità teorica. La diagnosi genetica pre-impianto è un esame del DNA che richiede un’accurata conoscenza dell’alterazione del gene specifica della famiglia. Non può essere utilizzata pet il test enzimatico della sindrome di Lowe perché il materiale che si può analizzare è insufficiente.