Caratteristiche mediche

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La diagnosi definitiva di sindrome di Lowe si fa testando la presenza o assenza di un enzima specifico nelle cellule della cute. Si preleva un piccolo frammento di cute dal paziente, e si invia il campione ad un centro specializzato per la coltura e per l’analisi. Attualmente solo il laboratorio di Genetica biochimica nel Dipartimento di genetica umana e molecolare al Baylor College of Medicine a Houston, in Texas, esegue questo test come servizio clinico. I risultati delle analisi sono pronti in 4-8 settimane (a causa del tempo necessario per la crescita in coltura delle cellule della cute). I medici possono prenotare il test chiamando lo 01-800-246-2436 o 713-798-4982 o per e-mail ( Bioc@bcm.tmc.edu). Il medico prende in considerazione la sindrome di Lowe quando alla nascita sono presenti cataratta, disfunzioni renali e manifestazioni del sistema nervoso centrale (come ipotonia) in un bambino, specie se c’è una storia familiare indicante una trasmissione legata al cromosoma X. La diagnosi di sindrome di Lowe viene fatta in genere da un genetista, ma, possibilmente, anche da altri specialisti.

Prima della messa a punto del test (nel 1996) la diagnosi di sindrome di Lowe non era sempre facile e diretta. Sebbene cataratta e basso tono muscolare (ipotonia) siano presenti fin dalla nascita, altre manifestazioni a carico dell’occhio o del sistema nervoso centrale possono svilupparsi in un secondo momento. Anche i test necessari per accertare la disfunzione renale possono non essere alterati subito dopo la nascita (vedi Reni, pag.19). Inoltre l’entità del coinvolgimento dei reni, del sistema nervoso centrale e di altri organi può essere molto diversa da persona a persona, anche nella stessa famiglia e può variare con l’età.

Un deficit dell’enzima della sindrome di Lowe nella cute è l’unico criterio che conduce alla diagnosi definitiva di sindrome di Lowe. Attualmente, grazie alla maggiore conoscenza sulla sindrome di Lowe e alla disponibilità del nuovo test enzimatico, i bambini affetti sono diagnosticati tipicamente entro i primi mesi di vita.

Le alterazioni oculari della sindrome di Lowe comprendono la cataratta congenita (in tutti i maschi affetti), il glaucoma (in circa la metà dei maschi affetti), la degenerazione corneale, lo strabismo e il nistagmo. L’efficacia dei trattamenti per queste alterazioni varia e ciascuna di queste alterazioni può causare una significativa disabilità visiva.

Cataratte

Nei maschi affetti, le cataratte sono presenti fin dalla nascita. Tuttavia, queste, possono essere notate o diagnosticate molte settimane dopo la nascita. La cataratta consiste nell’opacità del cristallino. Normalmente il cristallino, come la lente di una macchina fotografica, è trasparente e chiaro e concentra la luce sulla retina (la retina riveste i due/terzi posteriori dell’occhio). La retina funziona come la pellicola fotografica che “prende le immagini” e le trasmette attraverso il nervo ottico al cervello, sede della “visione” dell’immagine. Un cristallino opalescente e non chiaro previene il passaggio della luce nell’occhio e così limita la messa a fuoco di immagini nitide sulla retina.

E’ importante rimuovere le cataratte il più presto possibile, preferibilmente entro i primi giorni o settimane di vita, per fornire immagini nitide alla retina, e così al cervello, e per promuovere un’adeguata stimolazione visiva necessaria per il corretto sviluppo del cervello e del sistema visivo del neonato. Il cristallino opaco e grigiastro si rimuove chirurgicamente con strumenti miocroscopici in anestesia generale. Si produce una piccola apertura nell’occhio, in genere in corrispondenza del limite tra congiunzione della retina con il bianco dell’occhio. Si inseriscono gli strumenti microscopici nell’apertura, quindi si taglia e frammenta la cataratta e la si rimuove a piccoli pezzi. Questa operazione in genere “apre” un percorso chiaro alle immagini dal mondo esterno all’interno dell’occhio. Comunque, dopo la rimozione del cristallino, l’occhio perde molta della sua capacità di messa a fuoco. Questa perdita si compensa con occhiali o con lenti a contatto. In molti bambini, l’intervento e l’uso di occhiali o lenti a contatto comporta un considerevole miglioramento della vista. In genere non è consigliato l’impianto chirurgico di lenti artificiali per una serie di ragioni che includono innanzitutto le piccole dimensioni degli occhi del bambino e l’impossibilità di prevedere le “dimensioni da adulto” degli occhi; le possibili complicazioni che vanno dal glaucoma (che incide con una frequenza alta nella sindrome di Lowe), l’incertezza, a lungo termine, della stabilità del cristallino artificiale nei bambini in genere, ed infine i possibili problemi della cornea nella sindrome di Lowe. Gli oculisti stanno studiando l’impianto di cristallini artificiali di nuova generazione, le possibili complicazioni nella sindrome di Lowe, tuttavia, rendono al momento, questi impianti, molto problematici.

Glaucoma

Il glaucoma si sviluppa in circa la metà dei bambini affetti da sindrome di Lowe. Il glaucoma è una malattia nella quale la pressione intraoculare diventa così alta che, se mantenuta a lungo, provoca un danneggiamento del nervo ottico e porta alla perdita definitiva della vista. Una pressione elevata e prolungata può indurre un ingrandimento anomalo dell’occhio che viene definito buftalmo. Il trattamento del glaucoma infantile è difficile. Si inizia con gocce oculari per provare ad abbassare la pressione, ma le gocce sono raramente efficaci da sole. Se le gocce non funzionano, si tenta un approccio chirurgico per creare un nuovo canale che faciliti il flusso del liquido intraoculare e che abbassi la pressione. A volte si impianta una valvola artificiale nella parte anteriore dell’occhio per controllare il deflusso di liquido e abbassare la pressione. Sfortunatamente, in alcuni casi il glaucoma è così grave che l’occhio diventa completamente cieco.

Il rischio di glaucoma è il motivo principale per cui vanno effettuati esami frequenti, in anestesia durante l’infanzia. Se il bambino quando è più grande è in grado di cooperare, si possono fare controlli ambulatoriali. Sebbene il rischio di glaucoma diminuisca considerevolmente dopo il primo anno di vita, esso persiste fino ai 10 anni. Di conseguenza i bambini con la sindrome di Lowe vanno sottoposti a controlli di routine per il glaucoma (misura della pressione) a tutte le età.

Degenerazione corneale

La cornea è come un “vetro d’orologio” posto nella parte anteriore dell’occhio. Dai dieci anni in poi, circa la metà dei bambini con sindrome di Lowe sviluppa una cicatrice sulla cornea, chiamata cheloide. Alcuni ritengono che non si tratti di un vero cheloide, ma, probabilmente, di un fibroma o della crescita benigna di tessuto fibroso che rassomiglia ad una cicatrice. La ragione di questa crescita non è nota. I cheloidi, che possono colpire entrambi gli occhi, possono causare diminuzione della vista quando coprono il centro della cornea e impediscono alla luce di entrare nell’occhio. I cheloidi si possono rimuovere chirurgicamente, ma hanno tendenza a riformarsi. Inoltre, l’eliminazione chirurgica può lasciare una cicatrice che non può essere rimossa senza causare ulteriori cicatrici. Il trattamento medico non ha successo ed il trapianto della cornea richiede un difficile trattamento post-operatorio, che comprende instillazione di gocce ed esami ripetuti. La valutazione post-operatoria e il trattamento è difficile nei bambini in generale ed ancora di più in quelli con sindrome di Lowe. In molti casi, nonostante tutti i trattamenti, la formazione del cheloide porta a cecità progressiva

Strabismo

Molti bambini con sindrome di Lowe sviluppano strabismo, una condizione in cui gli occhi non sono paralleli e non si muovono correttamente insieme. Nei bambini questo in genere significa che un occhio è rivolto verso l’interno. Lo strabismo nell’infanzia ha ripercussioni sullo sviluppo dei percorsi visivi nel cervello e quindi può causare un danno alla visione. Il trattamento inizia con una valutazione complessiva dei movimenti dell’occhio e dei muscoli oculari, e da un esame della reifrazione per valutare l’opportunità di prescrivere lenti (occhiali o lenti a contatto). Queste ultime aiutano a mettere a fuoco e a mantenere dritti gli occhi.

Una volta ottenuta la migliore rifrazione possibile, il trattamento continua “occludendo” un occhio (in genere l’occhio sano o dritto, per rinforzare l’occhio pigro, dotato di vista minore). Appena il bambino riesce a guardare un oggetto bene con ciascun occhio, si procede alla chirurgia sui muscoli degli occhi stessi, per allinearli in modo che siano dritti. Se la visione nei due occhi è uguale, c’è una buona possibilità che questi rimangano dritti dopo l’intervento. Anche dopo la correzione chirurgica il bambino dovrà essere controllato frequentemente per evitare la ricomparsa dello strabismo e per i cambiamenti nella rifrazione, allo scopo di mantenere la migliore vista possibile, in ciascun occhio.

Nistagmo

Il termine nistagmo si riferisce ad un incontrollabile movimento ritmico degli occhi. Mentre di per sé il nistagmo non causa perdita della vista, esso spesso induce condizioni che portano ad un peggioramento della vista. Occasionalmente il nistagmo può anche causare danni della funzione cerebrale.

Il difetto genetico che causa la sindrome di Lowe può anche colpire lo sviluppo della retina (che in realtà è parte del cervello). Il nistagmo si può associare ad un’anomala funzione della retina e ad una conseguente scarsa visione.

Sfortunatamente non c’è trattamento efficace permanente per il nistagmo, tranne il tentativo di sviluppare e mantenere una buona visione appena possibile.

Enucleazione

In rarissime circostanze, specie quando l’occhio è cieco e molto dolente, può rendersi necessaria la rimozione del globo oculare con una procedura che si chiama enucleazione. Dopo la rimozione, l’oculista impianta una sfera per mantenere il volume dell’orbita e per stimolare la normale crescita delle ossa facciali. Trascorso il tempo necessario per la cicatrizzazione, si applica un guscio di vetro o di materiali più nuovi che, impiantati con nuove tecniche chirurgiche, consentono un migliore movimento del guscio stesso. Dal momento che il guscio artificiale ha un puro scopo estetico, il suo uso è facoltativo ed alcuni genitori decidono di non farlo applicare, soprattutto se il bambino non collabora.

Il sistema nervoso centrale, comprendente il cervello, il midollo spinale e i nervi periferici, é responsabile dei movimenti muscolari. La sindrome di Lowe causa problemi nella maggior parte di queste aree e induce una disfunzione intellettiva, disordini di tipo convulsivo, problemi del comportamento, ipotonia (o scarso tono muscolare).

Disfunzione intellettiva

L’entità della disfunzione intellettiva varia molto nei soggetti affetti da sindrome di Lowe. Dal 10 al 25% la funzione intellettiva è normale o al limite inferiore della norma, in un altro 25% c’è un ritardo mentale da lieve a moderato. Nei rimanenti casi, la funzione intellettiva è gravemente danneggiata. Sebbene non sia possibile prevedere alla nascita lo sviluppo intellettivo, in molti casi, l’intelligenza sembra stabile nell’arco degli anni.

Convulsioni

Le convulsioni si verificano in circa la metà dei bambini con sindrome di Lowe. I bambini più piccoli possono avere convulsioni febbrili. Queste non richiedono in genere un trattamento a meno che non siano ricorrenti. Nei ragazzi più grandi, le convulsioni sono di tipo generalizzato. In molti casi le convulsioni rispondono bene al trattamento con farmaci anti convulsivanti ed anti epilettici. Alcuni individui sviluppano epilessia refrattaria o convulsioni difficili da controllare. Al momento nel trattamento dell’epilessia o convulsioni, nella Sindrome di Lowe, si stanno effettuando studi sull’utilizzo di apparecchiature di stimolazione del nervo vago o “pacemaker” cerebrale. Un generatore e un elettrodo, impiantati attraverso il nervo vago a livello del collo, stimolano il nervo che trasmette segnali elettrici anti-epilettici al cervello.

Ai soggetti con disordini convulsivi, si consiglia di effettuare periodicamente un elettroencefalogramma (EEG) per individuare le anomalie delle onde elettriche cerebrali. Queste permettono la localizzazione delle aree cerebrali dove le convulsioni hanno origine, l’elaborazione di una diagnosi e un piano di trattamento delle convulsioni.

Disturbi del comportamento

Sebbene i bambini con la sindrome di Lowe siano spesso allegri, amabili e socievoli, molti possono avere comportamenti caratteristici che possono interferire con la vita quotidiana. Questi comportamenti comprendono scatti improvvisi, intrattabilità, movimenti ripetitivi inusuali (specie delle mani), incapacità di concentrarsi e ossessioni o preoccupazioni insolite. Alcuni soggetti possono diventare violenti ed autolesionisti. Questi modelli comportamentali sono ritenuti specifici della sindrome di Lowe. Alcuni studi indicano che per molti individui, il periodo più difficile per i disturbi comportamentali è tra gli 8 e i 13 anni. In alcuni casi questi disturbi possono protrarsi nell’età adulta.

Alterazioni fisiche del cervello

Le immagini del cervello ottenute con risonanza magnetica nucleare possono mostrare alterazioni della sostanza bianca. Queste alterazioni sono causate da sottili cisti ripiene di liquido che si sviluppano durante il primo anno di vita. La causa di

quest’alterazione come pure l’effetto sulla funzione cerebrale sono sconosciute. Sono anche stati riportati casi di atrofia o ipotrofia cerebrale.

Ipotonia

L’ipotonia, o scarso tono muscolare, è sempre presente alla nascita o subito dopo la nascita. L’ipotonia dà un aspetto “flaccido” ed è causa di scarsa forza muscolare. Durante l’infanzia l’ipotonia causa problemi nella postura della testa e nell’alimentazione (in seguito alle difficoltà di succhiare). Durante la crescita, lo sviluppo motorio è ritardato in molte aree. Per esempio l’apprendimento della deambulazione è in genere molto ritardato. Circa il 25% dei bambini con sindrome di Lowe imparano a camminare tra i 3 ed i 6 anni, il 75% invece, impara a camminare tra i 6 e i 13 anni. Sebbene l’ipotonia migliori lentamente con gli anni, la maggior parte dei soggetti non raggiunge una forza e un tono muscolare normali. Problemi connessi all’ipotonia, come ad esempio le articolazioni “lasse” o ipermobili, sono infatti dovuti alla scarsa forza dei muscoli e dei tendini. Circa la metà dei soggetti affetti da Sindrome di Lowe, può, per la debolezza dei muscoli dorsali, sviluppare scoliosi o curvature della spina dorsale stessa. Il rischio maggiore per lo sviluppo della scoliosi si ha durante l’adolescenza e l’età adulta. L’ipotonia dei muscoli addominali implica un maggior rischio di ernie e problemi di alimentazione (vedi Difficoltà di alimentazione, pag 29)

L’ipotonia nella sindrome di Lowe è dovuta principalmente a disfunzione del sistema nervoso centrale. Alcuni soggetti hanno anche valori ematici lievemente elevati di un enzima del muscolo chiamato creatina chinasi (CK). I test muscolari, come l’elettromiografia (EMG) o la biopsia muscolare, in genere sono normali o solo lievemente alterati e non sono necessari per la diagnosi di sindrome di Lowe. I riflessi tendinei profondi (come quello del ginocchio) sono in genere assenti fino al primo anno, verosimilmente per il danno al nervo, (che in qualche caso è stato messo in evidenza) o per la disfunzione del sistema nervoso nel midollo spinale. L’assenza dei riflessi non interferisce con la normale funzione.

Il trattamento più efficace dell’ipotonia è la terapia fisica da iniziare il più presto possibile.

Le perdite renali e la terapia di reintegrazione

Il problema renale principale della sindrome di Lowe è l’anomala perdita di alcune sostanze nelle urine, quali i bicarbonati, il sodio, il potassio, gli aminoacidi, gli acidi organici, l’albumina e altre piccole proteine, il calcio, il fosfato, il glucosio e la carnitina. Nel rene normale queste sostanze sono in genere filtrate e poi escrete nelle urine o riassorbite secondo il fabbisogno dell’organismo. La filtrazione avviene a livello di piccoli filtri chiamati glomeruli, il riassorbimento si ha a livello dei tubuli renali che sono collegati al glomerulo. Nei reni dei pazienti con sindrome di Lowe i tubuli sono alterati, e di conseguenza le sostanze sono filtrate ed escrete anziché essere riassorbite come dovrebbero. Quest’alterazione è nota come disfunzione tubulare di Fanconi e si può verificare anche in altre malattie e sindromi. Nella sindrome di Lowe la sindrome di Fanconi può essere lieve e coinvolgere solo alcune sostanze o può essere grave e comportare estese perdite di molte sostanze.

I segni clinici legati alla disfunzione renale spesso non sono presenti alla nascita, ma compaiono entro il primo anno di vita. I medici che non sono al corrente della possibilità di questo ritardo di comparsa possono essere riluttanti nel formulare la diagnosi di sindrome di Lowe durante il primo anno, se i tests nel sangue e nelle urine che mirano a verificare la funzione renale sono normali. In un bambino con sospetta sindrome di Lowe questi tests vanno effettuati ogni tre mesi durante il primo anno e poi almeno una volta l’anno finchè la sindrome di Fanconi non si manifesti.

Alcune delle sostanze perse nelle urine, come gli acidi organici, le piccole proteine e il glucosio non vanno reintegrate. Anche una perdita generalizzata di aminoacidi nelle urine non causa problemi clinici e non necessita, di norma, di trattamento. Comunque questa analisi delle sostanze perse è utile nello stabilire il tipo di danno renale e aiuta nella diagnosi di sindrome di Lowe. In alcuni pazienti la perdita di albumina nelle urine può essere notevole e tale da comportare una riduzione dei livelli ematici di albumina e da causare i rigonfiamenti (edemi), tipici della sindrome nefrosica.

D’altro canto alcune delle sostanze perse nelle urine, come i bicarbonati, sodio, potassio, fosforo, e carnitina, sono essenziali per l’organismo. Un’eccessiva perdita di queste sostanze con le urine può causare gravi problemi metabolici (Tabella I). La maggior parte dei pazienti rispondono alla terapia sostitutiva con la quale si reintegrano le sostanze perse. Gli esami del sangue e delle urine si fanno ad intervalli regolari per controllare l’efficacia della terapia e per determinare le dosi adeguate del trattamento sostitutivo. Inoltre, poiché in genere i reni non sono in grado di conservare l’acqua e di concentrare adeguatamente le urine, può essere necessario introdurre molti liquidi per prevenire la disidratazione.

Altre alterazioni di dati di laboratorio

I danni alla funzione renale possono causare altre alterazioni di dati di laboratorio, come l’elevazione dei livelli ematici di colesterolo. L’aumento del colesterolo, specie del colesterolo -HDL, è frequente. In genere questo è una conseguenza della sindrome di Fanconi e non deve essere causa di preoccupazione. Altre anomalie di dati di laboratorio includono l’aumento dei livelli ematici di enzimi epatici, come GOT (transaminasi) e LDH. Nella maggior parte dei casi questi aumenti non sono causati da danni al fegato, ma sono il risultato delle alterazioni muscolari. In genere queste anomalie di laboratorio non devono essere motivo di preoccupazione.

Nefrocalcinosi

L’eccessiva perdita di calcio nelle urine può essere parte della sindrome di Fanconi. Se il calcio non rimane in soluzione nelle urine, può depositarsi nel tessuto renale (nefrocalcinosi), o formare dei calcoli nel sistema collettore del rene (nefrolitiasi). I pazienti con sindrome di Lowe tendono a sviluppare queste condizioni più di altri bambini affetti da patologie associate con la sindrome di Fanconi. E’ più probabile che il calcio causi nefrocalcinosi o nefrolitiasi se si ha acidosi e se questa si protrae per lunghi periodi. I citrati nelle urine possono combinarsi col calcio ed aiutarlo a restare in soluzione, prevenendo la nefrocalcinosi e la calcolosi renale. La terapia con la vitamina D per il rachitismo (vedi Rachitismo pag 24) va strettamente controllata nei pazienti con sindrome di Lowe, al fine di prevenire l’insorgenza o il peggioramento della nefrocalcinosi. I supplementi di calcio vanno evitati, a meno che i livelli ematici di calcio siano bassi.

In presenza di nefrocalcinosi o nefrolitiasi, può verificarsi la presenza di tracce di sangue nelle urine. La diagnosi di nefrocalcinosi si fa con l’ecografia renale. Se c’è il sospetto di calcolosi renale, va effetttuato un esame radiologico del rene come la urografia o la TAC, al fine di identificare l’esatta posizione del calcolo. Il rapporto calcio urinario-creatina o la misura del calcio nelle urine delle 24 ore può rendersi necessario per determinare l’entità della perdita di calcio e la successiva risposta alla terapia. L’uso di diuretici clorotiazidici può rivelarsi utile in alcuni pazienti con nefrocalcinosi o con calcoli. I diuretici aumentano la quantità di liquido filtrato dal sangue e quindi di quello presente nelle urine, con la conseguenza di facilitare la solubilizzazione di maggiori quantità di calcio. La terapia diuretica deve essere controllata attentamente dal medico per prevenire la disidratazione.

Insufficienza renale

In genere a partire dai 10 anni, i piccoli filtri renali (glomeruli) possono iniziare a non funzionare più bene. La causa esatta di questo difetto non è nota. L’insufficienza renale si diagnostica quando i prodotti di scarto, come creatinina e urea, iniziano ad accumularsi nel sangue invece di essere filtrati ed eliminati. Questo può avvenire prima che si manifestino segni clinici. La creatinina e l’urea si producono normalmente nell’organismo e sono buoni indicatori della filtrazione renale. La creatinina si produce nel muscolo, così i livelli ematici di creatinina possono risultare più bassi del previsto se la massa muscolare è ridotta, come accade nella sindrome di Lowe. In questo caso la misura della “clearance” di creatinina (eliminazione di creatinina nelle urine delle 24 ore) può dare una stima più accurata della funzione renale, rispetto alla sola misura della creatinina ematica. Quando la funzione renale è inferiore al 20% di quella normale possono comparire sintomi come affaticamento, diminuzione dell’appetito, nausea e vomito.

L’insufficienza renale in genere progredisce lentamente e non è completa prima dei 30-40 anni. Dal momento che pochi pazienti superano i 40 anni, è difficile sapere qual è la storia ulteriore dell’insufficienza renale e se la dialisi cronica o il trapianto renale possano essere una buona terapia per quei pazienti con insufficienza renale completa.

Rachitismo

Molti bambini con la sindrome di Lowe presentano problemi ossei o rachitismo.

Man mano che le ossa crescono e si formano, esse hanno bisogno di ossificarsi (diventare solide).

Il fosfato insieme con il calcio e la vitamina D ed altri nutrienti ed ormoni, cosi come un adeguato bilancio acido-base sono necessari per una normale ossificazione e rimodellamento osseo durante la crescita. La vitamina D è normalmente convertita nel suo metabolita attivo, 1,2,5 di-idrossi vitamina D o calcitriolo nei tubuli renali. Dato che nella sindrome di Lowe i tubuli renali sono alterati, è possibile che nei pazienti non si producano quantita’ di calcitriolo sufficienti a mantenere forti le ossa e ad aumentare l’assorbimento intestinale dei supplementi di fosfato. Inoltre, la tensione muscolare sulle ossa, dovuta all’esercizio e al movimento è anch’essa necessaria per mantenere le ossa forti.

Quando i muscoli sono deboli (ipotonia), essi non svolgono bene questa funzione. I bassi livelli di fosfato, l’acidosi, l’ipotonia e gli altri problemi renali della sindrome di Lowe contribuiscono ad aumentare il rischio che i bambini vadano incontro a rachitismo (nell’età della crescita) e a osteomalacia (nell’età adulta). I problemi connessi a queste alterazioni sono le fratture e la scoliosi.

Il rachitismo e l’osteomalacia possono migliorare con la somministrazione orale di fosfati neutri in aggiunta alle preparazioni di potassio e bicarbonato. Un effetto collaterale del fosfato orale è la diarrea e quindi i dosaggi iniziali devono essere bassi e devono essere attentamente controllati.

A volte, si rende necessaria la somministrazione di metaboliti della vitamina D, come il calcitriolo o il didrotachisterolo. La terapia con questi farmaci va controllata attentamente per prevenire le complicazioni renali consistenti in calcoli e in depositi di calcio nel tessuto renale (vedi nefrocalcinosi pag. 21). Dal momento che i pazienti con la sindrome di Lowe sono già predisposti allo sviluppo di calcificazioni renali anche in assenza di terapia con metaboliti della vitamina D è necessario controllare con ecografia o radiografia la situazione dei reni prima di iniziare e durante qualsiasi terapia con i metaboliti della vitamina D. La vitamina D (il composto originario) può non essere una terapia efficace perché non può essere convertita dai reni nel suo metabolita attivo.

Tutti i farmaci ed i dosaggi vanno individualizzati per ciascun paziente da parte del medico.

Si devono effettuare periodicamente esami del sangue, delle urine e radiografie. Gli esami del sangue consistono nella misurazione del calcio, fosforo, bicarbonato, fosfatasi alcalina, metaboliti della vitamina D ed ormone paratiroideo.

La fosfatasi alcalina è un enzima prodotto nell’osso. Quando l’osso va incontro a rottura come nel rachitismo o quando l’osso è in crescita, come nella fase di riformazione ossea durante la guarigione del rachitismo, i livelli ematici di fosfatasi alcalina sono elevati.

I metaboliti della vitamina D che si misurano sono la 25 idrossi vitamina D prodotta nel fegato e la 1-25 di-idrossi vitamina D o calcitriolo prodotta nel rene. I livelli di 25 idrossi vitamina D indicano se l’assunzione nella dieta di vitamina D è adeguata, mentre il livello di calcitriolo indica se il rene sta producendo quantita’ di questa sostanza adeguate a garantire la crescita dell’osso e a prevenire il rachitismo. L’ormone paratiroideo è un ormone fatto da una ghiandola posta nel collo vicino la tiroide. Esso regola i livelli di calcio nell’organismo e puo’ essere elevato quando un soggetto ha il rachitismo o sta assumendo eccessivi dosaggi di supplementi di fosforo. Gli esami delle urine misurano il fosforo, il calcio, l’albumina, la creatinina ed il pH ed indicano la gravita’ della perdita renale di calcio, fosforo, albumina e bicarbonato. Le variazioni di tutti i trattamenti vanno effettuate solo su consiglio del medico, a causa della possibilita’ di creare problemi con dosaggi troppo alti o troppo bassi.

Fratture

Circa la metà dei ragazzi va incontro a fratture ossee spesso a carico del femore nella fase in cui essi imparano a camminare e, cioé circa a 6 anni. Un terzo dei bambini può andare incontro a piu’ di una frattura e in genere a carico delle braccia o delle gambe. Alcune delle fratture si possono prevenire ponendo particolare attenzione alla diagnosi precoce e al trattamento dell’ipofosfatemia, acidosi, rachitismo o osteomalacia.

Scoliosi

Circa la metà dei ragazzi sviluppa la scoliosi durante l’adolescenza e nell’età adulta. La gravita della scoliosi è variabile. Nei casi più gravi la scoliosi influenza negativamente la mobilità e causa dolori alla schiena e diminuita capacità polmonare. In alcuni casi è efficace il trattamento con busti e a volte è necessario l’intervento chirurgico.

Bassa statura

I ragazzi con la sindrome di Lowe hanno una normale lunghezza alla nascita, ma all’età di 1 anno, la maggior parte di loro ha una statura inferiore alla media (vedi Fig. 2, 3).

La crescita è continua ma ad una velocità più lenta del normale. L’altezza in età adulta è in genere 155 cm. La causa della bassa statura non è nota. Sono in corso degli studi per determinare l’efficacia e la sicurezza della terapia con l’ormone della crescita. Sono stati riportati diversi casi di bambini con la sindrome di Lowe, in cui il trattamento con l’ormone della crescita umano ha avuto successo. Comunque l’efficacia ed i benefici del trattamento ormonale vanno bilanciati con l’alto costo della terapia e i potenziali fattori sociali e psicologici.

Gonfiore articolare a artrite

Altri problemi ortopedici associati alla sindrome di Lowe sono i gonfiori articolari, l’artrite ed i fibromi (specie ai piedi e alle mani). Questi problemi si verificano essenzialmente dopo i 10 anni e nell’età adulta e in qualche caso possono essere abbastanza gravi e debilitanti. La causa è sconosciuta e non esiste una terapia efficace se non la terapia del dolore.

Denti

Molti individui con la sindrome di Lowe richiedono una intensa cura dei denti. Il palato curvo, la bocca piccola, il rachitismo ed altri fattori ossei e metabolici spesso causano l’affollamento, il mancato allineamento, la fragilità ed il ritardo della caduta dei denti primari. In molti casi si deve ricorrere all’estrazione dei denti. Le cisti dentarie (a volte chiamate cisti di eruzione) sono abbastanza comuni, ma in genere si risolvono dopo l’eruzione dei denti definitivi. Va iniziata il più presto possibile una regolare assistenza odontoiatrica.

La sindrome di Lowe da in genere altri problemi di salute più generalizzati in aggiunta a quelli sopra descritti.

Condizioni che causano squilibrio metabolico

Qualsiasi condizione che interferisca con la capacità di bambini con la sindrome di Lowe di ingerire la quantità abituale di fluidi e medicine, quale quella che si può verificare nel corso di malattie come influenza, vomito e diarrea, può aumentare il rischio di squilibrio metabolico. Quest’ultimo si può anche verificare nel caso in cui delle convulsioni non controllate interferiscano con la normale assunzione di liquidi. In questi casi i genitori dovrebbero subito richiedere l’intervento medico, perché può rendersi necessaria la somministrazione endovenosa di liquidi e di farmaci. Inoltre alcuni bambini possono aver bisogno di terapia endovenosa con liquidi e farmaci nel caso in cui debbano subire un’operazione chirurgica, un’anestesia o altre procedure che richiedono un periodo di astensione dal cibo e dalle bevande.

Malattie respiratorie

I bambini con sindrome di Lowe sono più suscettibili allo sviluppo di polmoniti a causa dell’ipotonia (vedi pag.18) che può diminuire la capacità di tossire in modo efficace. Per questo motivo i piccoli pazienti con sindrome di Lowe vanno controllati molto attentamente nel corso di malattie respiratorie. I genitori possono imparare a somministrare la terapia di drenaggio posturale che può aiutare la dissoluzione di blocchi di muco nei polmoni.

Difficoltà di alimentazione

L’ipotonia muscolare (vedi pag.18) può influenzare la capacità di succhiare ed ingoiare e può causare molti problemi quali una nutrizione inadeguata, una inadeguata assunzione di liquidi e l’incapacità di assumere farmaci per via orale. Inoltre, le ridotte capacità di coordinazione durante la deglutizione, possono aumentare il rischio di polmonite da aspirazione (che si verifica nel caso in cui cibo o liquidi vanno nella trachea e nei polmoni invece che nell’esofago e nello stomaco). Specialisti della terapia occupazionale o del linguaggio possono fornire un allenamento all’alimentazione, che aiuta a migliorare la capacità di succhiare e deglutire.

Se il bambino non è in grado di assumere la quantità necessaria di nutrienti bisogna prendere in considerazione metodi alternativi di alimentazione. Uno di questi è l’uso del sondino di alimentazione naso-gastrica che si inserisce nello stomaco attraverso la bocca o il naso; il sondino naso-gastrico non è permanente. Un altro metodo è il sondino G (digastrotomia) che si inserisce chirurgicamente direttamente nello stomaco attraverso la parete addominale.

Un altro problema frequente della sindrome di Lowe è il reflusso gastroesofageo, una condizione spesso associata con l’ipotonia. Nel reflusso lo sfintere alla bocca dello stomaco non rimane chiuso e questo fa si che il cibo e i liquidi tornino nell’esofago. Questa condizione causa bruciore, vomito e irritazione dell’esofago da parte degli acidi dello stomaco; esso è anche causa di un aumentato rischio di polmonite da aspirazione. La diagnosi di questa condizione si basa sulla gastroscopia o sull’esame radiologico con mezzo di contrasto. I trattamenti vanno dall’assunzione di determinate posizioni durante l’alimentazione o il riposo a letto (cercando di stare piu’ possibile sollevati) a farmaci e ad interventi chirurgici.

Stipsi

Circa la metà degli individui con sindrome di Lowe soffre di stipsi. Lo scarso tono muscolare è la causa principale di questo problema. Alcuni medici credono, comunque, che la stipsi sia una caratteristica specifica della sindrome di Lowe e rappresenti un effetto diretto del gene sui muscoli intestinali che porta all’incapacità di muovere le feci in modo efficace. Il trattamento consiste nell’assumere adeguate quantità di fibre con le dieta e molta acqua. Se il controllo con la dieta non è efficace bisogna prendere in considerazione dei farmaci, che vanno comunque somministrati solo sotto il controllo medico. I clisteri sono sconsigliati perché possono causare gravi squilibri metabolici che possono essere anche mortali.

Cisti

Le cisti sono un problema frequente nella sindrome di Lowe e possono insorgere in diverse sedi come la bocca, i reni, il cervello e la cute. Le cisti dentarie sono abbastanza comuni durante la prima eruzione ma in genere si risolvono in presenza della dentatura definitiva. Le cisti dei reni e della cute sono più frequenti nei ragazzi più grandi.

Negli adulti con sindrome di Lowe cisti cutanee al basso dorso o sui glutei possono diventare dolorose e a volte infettarsi. La causa delle cisti è sconosciuta, ma le cisti esprimono probabilmente un effetto specifico della sindrome di Lowe. Si può prendere in considerazione il trattamento con derivati dell’acido retinoico, ma il potenziale effetto negativo di questi agenti sui reni è sconosciuto.

Mancata discesa dei testicoli

La mancata discesa dei testicoli, o criptorchidismo si verifica in circa un terzo di bambini alla nascita. I testicoli discendono naturalmente con il tempo in circa in un terzo dei pazienti affetti. I restanti vanno valutati prima dei 2 anni per determinare se è necessaria la terapia medica o la correzione chirurgica.

Sebbene non sia possibile prevedere l’evoluzione della malattia per ogni individuo, si possono fare delle osservazioni di carattere generale. Con un appropriato trattamento medico molti dei problemi associati con la sindrome possono essere trattati efficacemente conducendo ad un aspettativa di vita che si protrae nell’età adulta ed arriva ai 30-40 anni. La progressiva insufficienza renale (vedi Insufficienza renale pag. 22) rappresenta il limite piu’ significativo per la sopravvivenza. Comunque le morti per le complicazioni per la sindrome di Lowe , in seguito ad infezioni, disidratazione e polmoniti, si sono verificate a tutte le eta’. Queste stime si basano solo sulla normale pratica medica e potranno cambiare in modo significativo con lo sviluppo della ricerca e con l’avvento di nuovi trattamenti.

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